L’histiocytose maligne : recherches cliniques et génétiques.
Catherine André¹, Benoît Hédan¹, Jérome Abadie², Patrick Devauchelle³

Concernant ces quelques lignes, je voudrai avant tout remercier le Dr Catherine ANDRE et le Dr Benoit HEDAN qui m'ont permis de reprendre le résumé de leurs travaux pour que vous puissiez trouver une information récente sur l'avancée de la recherche sur cette terrible maladie.

Chez le chien, les maladies histiocytaires constituent un groupe de maladies hétérogènes, comportant les histiocytoses réactionnelles (histiocytoses cutanée et systémique), et les forme tumorales (histiocytome bénin et histiocytose maligne ou sarcome histiocytaire)

1. l’histiocytome cutané: tumeur bénigne, qui régresse spontanément, et touche les chiens jeunes de toutes races

2.  les histiocytoses réactionnelles, cutanée ou systémique (atteinte multi organes), sont non tumorales mais de pronostic réservé, à prédisposition raciale (bouvier bernois, rottweiller, golden retriever, flat-coated retriever) et correspondraient à des disfonctionnements immunitaires.

    

3.  l’histiocytose maligne ou sarcome histiocytaire (très souvent, atteint multi organes) est une affection tumorale dont le pronostic est très réservé, à prédisposition raciale (bouvier bernois, rottweiller, golden retriever, flat-coated retriever), c’est un cancer.

Les causes et la physiopathologie de ces maladies sont mal connues. L’histiocytose maligne touche particulièrement le Bouvier bernois, race dans laquelle plus de 25 % des chiens sont atteints et le rottweiller. Chez l’homme, plusieurs formes existent aussi, certaines formes graves, tumorales chez l’enfant correspondraient a l’histiocytose maligne chez le chien. Chez l’homme, c’est une maladie rare dont les causes restent à découvrir.

L’objet du présent travail est de mieux en comprendre la physiopathologie et de rechercher les causes génétiques de l’histiocytose maligne chez le bouvier bernois pour le chien mais aussi en génétique médicale (pour nous les humains! ndw).

Les aspects cliniques et physiopathologiques sont renseignés grâce à une enquête avec un questionnaire exhaustif distribué aux vétérinaires ayant fourni les cas pour l’étude génétique. Ce questionnaire a permis de mieux définir la maladie sur le plan clinique :

L’histiocytose maligne se caractérise par une présentation clinique peu spécifique et conduit à un diagnostic souvent tardif. L’age moyen au diagnostic étant de 6 ans mais variant de 2 à 10 ans (entre 4 et 8 ans pour la grande majorité des chiens).Une altération progressive de l’état général et un amaigrissement sont souvent les seuls signes d’appel. Une toux, une dyspnée, une boiterie, ou la découverte d’une masse ou d’une adénomégalie constituent les autres motifs de consultation. Les lésions intéressent le plus souvent les poumons et le foie, ,la rate, les noeuds lymphatiques, mais tout autre organe peut être touché. L’histiocytose maligne peut être localisée à un seul organe mais elle est le plus souvent d’emblée généralisée. Différentes chimiothérapies ont été décrites sans avoir démontré de réelle efficacité. Cette gravité clinique associée à des possibilités thérapeutiques limitées et à l’augmentation du nombre de cas, renforce l’importance d’un diagnostic précoce, voire même d’un dépistage: d'où le projet de recherche en génétique.

Grâce à tous les prélèvements fournis, depuis 4 ans, un pedigree de plus de 300 chiens du cheptel français (et européen), comportant une centaine de chiens atteints et une vingtaine de chiens âgés sains a été construit. Tous les cas inclus dans l’étude génétique ont fait l’objet d’une analyse histologique systématique et immuno-histochimique pour les cas difficiles à diagnostiquer. En effet, le diagnostic de certitude se fait uniquement par l’analyse histologique. L’étude du pedigree (plus de 300 chiens), a tout d’abord permis de suspecter un mode de transmission oligogénique, c’est à dire impliquant un petit nombre gènes. A partir de ce pedigree, une étude génétique a été effectuée sur 200 chiens les plus informatifs (connaissance du diagnostic, possession des ADN des apparentés…). D’un autre coté, une centaine de prélèvements de bouviers bernois sains et atteints, du cheptel américain ont aussi été collectés et analysés par un laboratoire américain du NIH (National Institute of Health) avec qui nous travaillons en collaboration. A partir des prélèvements sanguins de tous ces chiens, l’ADN a été extrait et utilisé pour les analyses génétiques selon deux approches complémentaires :

•  l’une dite de “ analyse de liaison génétique”  avec le pedigree “ français ” menée au CNRS de Rennes

•  l’autre dite « analyse d’association » avec les “ chiens américains ” menée au NIH aux Etats-Unis. Le but étant d’identifier les chromosomes portant les gènes défectueux en cause, puis les gènes en question et bien sur les mutations responsables. 

Les deux approches d’analyses génétiques complémentaires associées ont donné de très récents résultats, que nous sommes en train de valider. Nous avons identifié des régions sur les chromosomes mais pas encore les gènes responsables. Nos travaux de recherche se poursuivent donc pour rechercher les gènes dans ces régions chromosomiques. Nous avons donc encore besoin de prélèvements et des informations cliniques pour mieux comprendre la physiopathologie de la maladie et définir les causes génétiques. Les résultats de ces recherches auront deux applications, qui sont la mise au point de tests génétiques de diagnostic et de dépistage, et un transfert des connaissances pour les histiocytoses humaines.

Les chercheurs remercient très sincèrement l’Association Française des Bouviers Suisses (AFBS), tous les éleveurs et propriétaires qui nous font confiance et nous fournissent les prélèvements et informations nécessaires pour mener à bien ce projet ; les nombreux vétérinaires et laboratoires d’histopathologie qui nous envoient les prélèvements, les informations cliniques, histologiques et les questionnaires …. ainsi  que les autres clubs européens (clubs italiens, belge, suisse, danois ..). Nous remercions aussi très sincèrement Mme Bartschi et Mr. Paineau de partager avec nous leurs connaissances sur le Bouvier bernois.

Renseignements : Catherine André, Benoit Hédan, CNRS/ Université de Rennes.

                Catherine.andre@univ-rennes1.fr                   Benoit.hedan@univ-rennes1.fr

Informations complémentaires : demandez à votre vétérinaire

Site Web du laboratoire du CNRS de Rennes: http://www-recomgen.univ-rennes1.fr/doggy.html

Notas:

¹ Laboratoire de Génétique et Développement, UMR 6061 CNRS, Université de Rennes1, IFR140, Faculté de Médecine, 35043 Rennes Cedex, France

² Unité d’Anatomie Pathologique, UMR INRA-ENVN 703, Ecole Nationale Vétérinaire, BP 40706, 44300 Nantes, France

³Centre Anticancéreux  Vétérinaire, Ecole Nationale Vétérinaire ENVA, 7, Av. Général de Gaulle, 94704 Maisons Alfort.

PARTICIPEZ A L'ETUDE EN COURS !

Dans le cadre du travail de recherche que mène le CNRS sur les causes génétiques de l’histiocytose maligne (bouvier bernois, rottweiler, autre race) les chercheurs souhaiteraient recueillir :

Pour tout chien de plus de 4 ans :

•  des prélèvements sanguins : 5 ml sur tube EDTA (à bouchons mauves), bien mélanger par retournement pour éviter la coagulation du sang. Indiquer sur le tube: le nom et la date.  Dès le prélèvement effectué, mettre à 4° C
   

•  le pedigree et le tatouage si possible.
   

•  le statut clinique du chien (indemne ou atteint)

Si le chien est atteint : envoyez la copie du compte rendu histologique (seul examen qui permet de confirmer le diagnostic d’histiocytose maligne).

Si vous suspectez une histiocytose maligne : contactez le CNRS ou contactez votre vétérinaire pour prévoir des prélèvements de tissus.

Les chercheurs vous remercient beaucoup de votre collaboration, n’hésitez pas à les contacter pour la prise en charge des frais ou pour tout renseignement complémentaire

Catherine André :  catherine.andre@univ-rennes1.fr   tel : 02 23 23 45 09

Benoit Hédan: benoit.hedan@univ-rennes1.fr